Ses parents, Siciliens tous les deux, émigrèrent aux Etats-Unis peu après sa naissance et s'installèrent à la Nouvelle-Orléans.
En 1929, Marcello est arrêté et incarcéré pour un braquage de banque qui a mal tourné.Il purge cinq ans de prison et ressort libre.En 1938, il se fait serrer pour trafic de stupéfiants et retourne en prison où il ne fera que dix mois.Dès sa sortie, il décide de voir plus grand et devient l'associé de Costello, à New-York.
Fort de sa notoriété, Marcello essaie d'installer son empire en Louisiane avec l'aide de Meyer Lansky.En 1947, il dirige les jeux clandestins de toute la Louisiane.Marcello devient alors pendant trente ans le chef de la Mafia de la Nouvelle-Orléans.Cependant, en 1961, Robert Kennedy, alors ministre de la Justice, est décidé à éradiquer le crime organisé et parvient à faire expulser Marcello qui se réfugie au Guatemala, toutefois il ne lui faudra que peu de temps pour revenir aux Etats-Unis.
Après l'assassinat de John Kennedy, la police tenta de trouver un lien entre Marcello et Lee Harvey Oswald mais toutes les tentatives échouèrent.Mais beaucoup clament que Marcello a participé à un complot visant à tuer le président Kennedy.On cite entre autres Sam Giancana et Jimmy Hoffa.
En 1966, Marcello est arrêté à New-York après une réunion entre mafieux.Il est accusé d'association de malfaiteurs.On le soupçonne aussi de plusieurs meurtres mais aucune preuve n'a été trouvée là-dessus.Et pour cause: dans sa Louisiane, Marcello dispose d'un luxe que ses collègues new-yorkais n'ont pas, en effet il semblerait que les cadavres ont été abandonnés dans les marécages (aussi appelés "bayous") où les alligators faisaient disparaitre définitivement les corps.Cependant, il est condamné à deux ans de prison.Il ne fera que six mois et ressort pour la troisième fois de prison.
En 1993, Marcello est mort dans une de ses propriétés en Louisiane.